Ciclo de Krebs, parte 1

En el capítulo anterior definimos los siguientes términos: ruta oxidativa, compuesto de elevado contenido energético, fosforilación oxidativa y fosfotilación a nivel de sustrato.

Las rutas oxidativas consisten en rutas de oxidación de átomos de carbono para obtener energía libre; para que esto sea posible, necesitaremos los compuestos de elevado contenido energético que posteriormente se acoplarán a la obtención de ATP.

En la fosforilación oxidativa, las coenzimas reducidas (uno de estos compuestos de elevado contenido energético) cederán al oxígeno los electrones recibidos y se liberará la energía suficiente para obtener ATP.
En la fosforilación a nivel de sustrato, se utiliza un compuesto de elevada energía libre de hidrólisis que al romperse, libera una energía tal que supera a la necesaria para obtener una molécula de ATP.

En este capítulo detallaremos el Ciclo de Krebs: aquí veremos el papel fundamental que tienen las coenzimas reducidas para la obtención de ATP, también veremos una fosforilación a nivel de sustrato dentro del proceso.

Antes que nada, debe quedar claro que el Ciclo de Krebs no es una ruta productora de ATP (aunque se forme un ATP por fosforilación a nivel de sustrato); sino que es una ruta de oxidación de átomos de carbono. En este proceso se libera CO2 y la energía obtenida queda retenida momentáneamente en coenzimas reducidas: NADH y FADH2.

Al principio del ciclo entra una molécula de Acetil Coenzima A (AcCoA) que consiste en una molécula con dos átomos de carbono. Esto es muy importante recordarlo, ya que el ser humano es capaz de romper las moléculas provenientes de los compuestos de nuestra dieta (azúcares, ácidos grasos, etc.) de tal forma que se pueda obtener al final AcCoA que entrará en el ciclo.

El AcCoA entra en el ciclo y todos los átomos de carbono se oxidarán completamente transformándose en CO2 (hay organismos que pueden aprovechar el CO2 expulsado por otros), nosotros no somos capaces de sintetizar netamente moléculas más complejas a partir del CO2.
Las coenzimas reducidas ceden los electrones al aceptor final: el oxígeno, durante la fosforilación oxidativa obteniendo así ATP y agua.

En el ciclo de Krebs veremos varios pasos que ha adoptado el oganismo vivo para oxidar netamente los átomos de carbono y obtener coenzimas reducidas:
1: Condensación
2: Deshidratación
3: Hidratación
4: Reducción (deshidrogenación)
5: Descarboxilación oxidativa
6: Descarboxilación oxidativa
7: Fosforilación a nivel de sustrato
8: Reducción
9: Hidratación
10: Reducción

Tema20-Ciclo de Krebs
Figura 1: Ciclo de Krebs. Lehninger Principles of Biochemistry. Sixth Edition, 2013. Freeman and Company.

Al final del ciclo, se obtendrá el ácido oxalacético que se condensará nuevamente con otra molécula de AcCoA reiniciando así el ciclo.

1 – CONDENSACIÓN:
Una molécula de AcCoA se condensa con el Oxalacético y una molécula de H2O para dar ácido cítrico (por eso al ciclo también se le conoce como cico del ácido cítrico) y CoA.
Este citrato es un alcohol terciario; por tanto, no se puede oxidar al ser poco reactivo.
Al final de esta condensación, tenemos una molécula con seis átomos de carbono (cuatro del oxalacético y dos del AcCoA)

2 – DESHIDRATACIÓN:
El citrato o ácido cítrico se transforma en cis-aconitato, saliendo entonces una molécula de agua desde el citrato.
Aquí seguimos con reacciones de moléculas de seis átomos de carbono.

3 – REHIDRATACIÓN:
Esta molécula de agua, vuelve a integrarse dentro de la molécula de cis-aconitato, obteniendo al final un alcohol secundario (tiene un residuo –OH) que ya es más reactivo.
En esta rehidratación, tenemos la siguiente reacción: cis-aconitato + H2O →Isocitrato

4 – REDUCCIÓN:
Este isocitrato ahora es una molécula oxidable al haber un resto –OH dando al final Oxalsuccinato.
En esta reacción entra una coenzima oxidada: el NAD+ que se reducirá al captar los electrones del isocítrico: Isocítrico + NAD+ →Oxasuccinato + NADH + H+
En las imágenes se puede ver cómo pasamos de tener enlaces simples a dobles enlaces según entran las coenzimas oxidadas y salen reducidas.

5 – DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA:
Este oxalsuccinato ahora sufre una descarboxilación (pérdida de un COO) dando el alfa-cetoglutárico + CO2.
En esta reacción perdimos un átomo de carbono en forma de CO2; y por tanto, el alfa-cetoglutárico resultante es una molécula de cinco carbonos.

6 – DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA:
El alfa-cetoglutárico es un alfa-cetoácido. Los alfa cetoácido sufren una descarboxilación oxidativa que es muy energética: se descarboxilan y se oxidan. El grupo ceto se oxidaría a ácido, liberando entonces mucha energía libre (esta liberación de energía es incompatible con la vida ya que se desprende muchísima energía en forma de calor, aumentando drásticamente la temperatura); entonces esa energía se acumula momentáneamente formando la siguiente estructura: un enlace tioéster de la CoA (visto en el primer artículo).
Al tratarse de una reacción redox, participan coenzimas redox.

Entonces, en la descarboxilación oxidativa de los alfa-cetoácidos: se libera un CO2, el ceto (C=O) se va a oxidar a ácido carboxílico (COO), entrará NAD+ (coenzima oxidada) y saldrá NADH + H+, también entrará la CoA como vimos en el primer artículo.
Esta reacción es la siguiente: alfa-cetoglutárico + CoA-SH + NAD+ →SuccinilCoA + NADH + H+ + CO2

7 – FOSFORILACIÓN A NIVEL DE SUSTRATO:
Se liberará la CoA-SH desde el SuccinilCoA, como el SuccinilCoA es un compuesto de elevada energía libre de hidrólisis, se desprende una cantidad tal que se puede obtener un ATP por fosforilación a nivel de sustrato.
Al final de la reacción obtenemos Succinato y ATP.

8 – REDUCCIÓN:
Como el succinato es un compuesto muy reducido, debe pasar a otro muy oxidado que es el oxalacetato. Este proceso se realizará a través de varios pasos que son cualitativamente las mismas reacciones que para los ácidos grasos.
En este caso, participará una deshidrogenasa dependiente de flavina por la enzima llamada Succínico deshidrogenasa dependiente de flavina.
Este succínico se transforma en un derivado insaturado, que luego sufrirá una hidratación.
Por tanto, pasamos de un CH2-CH2 (derivado saturado) a un CH=CH (derivado insaturado, notar el número de enlaces).
Finalmente la reacción es la siguiente: Succinato + FAD+ → Fumárico + FADH2

9 – HIDRATACIÓN:
El ácido fumárico es un ácido insaturado que tendrá que sufrir una hidratación por la enzima llamada fumarasa.
Al final obtendremos malato.

10 – REDUCCIÓN:
Hemos llegado al último paso del ciclo.
El –OH del málico debe pasar a ceto (C=O) por una reducción; como en todas estas reacciones redox, participa una coenzima oxidada que dará al final la coenzima reducida y protones.
La reacción es la siguiente: málico + NAD+ → Oxalacético + NADH + H+, este oxalacético se condensará con un AcCoA y una molécula de agua para repetir así todo el proceso.

BALANCE:
Han entrado en el ciclo 2 átomos de carbono en forma de AcCoA y han salido: 2CO2, 3 NADH, 1 FADH2 y 1 ATP (este último por fosforilación a nivel de sustrato).
Estas coenzimas reducidas irán a la cadena transportadora de electrones para la obtención de ATP por fosforilación oxidativa.

En el siguiente capítulo veremos el carácter anfibólico del ciclo de Krebs y su regulación.

REFERENCIAS:
Alberts, Johnosn, Lewis, Raff, Roberts, Walter. Molecular Biology of the Cell. 2002.
Lodish, Berk, Kaiser, Krieger, Scott, Bretscher, Ploegh, Matsudaira. Molecular Cell Biology. 6th edition, 2008.
C. Branden, J. Tooze. Introduction to Protein Structure. 2nd edition, 1999, Garland Ed.
D. L. Nelson, M. M. Cox. Lehninger Principles of Biochemistry. 5th edition, 2008. Ed. Freeman; 570-576, 615-646.
Voet, Voet. Bioquímica 3rd edition, 2006. Ed. Médica Panamericana; 565-600, 795-828.

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